La serie si svolge nel 2006, ambientata tra gli eventi di Resident Evil 4 e Resident Evil 5, dopo che un incidente di pirateria informatica viene scoperto alla Casa Bianca; a Leon Kennedy viene quindi ordinato di indagare sull’accaduto. Durante l’indagine Leon incontra diversi zombie, mentre la Casa Bianca viene presa di mira da un misterioso attacco.