Dopo una serata al pub, la specializzanda Meredith Grey va a letto con Derek Shepherd, affascinante neurochirurgo del Seattle Grace Hospital. La donna però non sa che è un suo superiore e la loro relazione inizialmente crea dei problemi sul lavoro. La malattia della madre di Meredith e l’arrivo di Addison Montgomery, ex moglie di Derek, complicano la situazione. Durante il tirocinio Meredith conosce i suoi compagni di specializzazione Cristina Yang, Izzie Stevens, George O’Malley ed Alex Karev, con i quali stringe amicizia e condivide i problemi della vita. Cristina, come l’amica Meredith, intraprende una relazione sentimentale con un suo superiore il cardiochirurgo Preston Burke.